2023年6月12日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰主任医师、黄岩主任医师团队在国际著名权威期刊Nature Communications在线发表了题为“EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的Ib期临床研究”的研究结果。该研究为这部分肺癌患者提供了全新的治疗方案，有望改写该类型非小细胞肺癌的治疗格局。

表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion，EGFR 20ins）在非小细胞肺癌发生率约2%-3%，是EGFR罕见突变中最常见的突变类型，约占EGFR罕见突变的30%~40%，研究报道西方人群中EGFR 20ins占所有EGFR突变的4.8%~12%，中国人群EGFR 20ins在EGFR突变占比3%~4%。

EGFR 20ins患者对一代、二代和三代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的不敏感已被多项临床研究证实，目前仅有琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）在该适应证在国内有条件获批上市（Conditional Approval），治疗前线经过至少一次化疗的EGFR 20ins非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为28%，且药物可及性仍较差，存在极大的未满足的临床需求。

目前，对EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者的治疗仍主要参照驱动基因阴性的非小细胞肺癌标准治疗，一线治疗为含铂双药化疗，二线治疗为多西他赛单药，疗效也均欠理想。针对EGFR 20ins的非小细胞肺癌的研究和更加有效的治疗方法的探寻，仍然是目前全球学者的关注焦点。

该研究是一项人源化EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20ins的非小细胞肺癌的开放标签的、包含剂量递增和剂量扩展阶段的Ib期研究。主要目的是评估JMT101联合EGFR-TKIs治疗携带EGFR 20ins的非小细胞肺癌的安全性，其次是评估JMT101联合EGFR-TKIs在该适应证治疗中的有效性。

该研究共筛选169例受试者，成功入组150例。研究主要分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，A1队列（N=11）为JMT101 6 mg/kg Q3W联合阿法替尼30 mg；在完成耐受性研究后JMT101剂量维持不变，JMT101 6 mg/kg Q3W联合的阿法替尼剂量递增到40 mg QD（A2队列，N=6）；B1队列（N=12）为JMT101 6 mg/kg Q3W联合奥希替尼80 mg QD，在完成耐受性研究后JMT101 6 mg/kg Q3W 联合的奥希替尼剂量递增到160 mg QD（B2队列，N=121）。

图：研究设计示意图

全人群中的ORR可以达到36.4%，中位无进展生存（mPFS）期可以达到8.2个月，中位持续缓解时间在文章发表时尚未达到。根据临床疾病特征和前线治疗的亚组分析显示，在铂耐药的患者中（N=53），确认的ORR为34.0%，mPFS期为9.2个月，中位疾病缓解（mDoR）时间为13.3个月。并在不同的EGFR 20ins中均观察到了缓解，颅内疾病控制率为87.5%，确认的颅内转移患者的ORR为25%。

本研究还进行了患者基线突变与疗效关系的相关探索性分析。结果显示，最常见的合并突变包括TP53（49.6%）、PIK3CA（8.3%）和RB1（4.96%）。与基线相比，治疗中和治疗后的肿瘤突变情况基本没有变化，最常见的合并突变仍是TP53、PIK3CA和RB1。基于细胞游离DNA（cfDNA）分析的平均肿瘤负荷表现为在治疗的第二周期时下降，在疾病进展后增加。

图. EGFR 20ins患者的基线突变情况

在安全性方面，最常见的≥3级和治疗相关的不良事件（TRAE）分别为皮疹和腹泻，≥3级和治疗相关的皮疹发生率为21.3%（32/150)，≥3级和治疗相关的腹泻发生率为10.7%（16/150）。皮疹和腹泻是EGFR靶点常见安全性问题，在研究中未发现新的安全性信号。

JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20ins非小细胞肺癌研究结果为中国患者找到了一条新的治疗途径，具有良好的疗效和安全性。这一方案目前正在开展经过至少一线含铂化疗后的EGFR 20ins非小细胞肺癌Ⅱ期关键注册研究，有望进一步改变EGFR exon 20ins非小细胞肺癌的治疗格局，为患者提供新的治疗选择，造福更多的患者。

张力教授、方文峰主任医师、黄岩主任医师等为该论文的共同通讯作者，赵珅副研究员、庄武主任医师等为该论文的共同第一作者。

撰文丨中山大学肿瘤防治中心 赵坤

通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷 陈鋆 文朝阳 周昕熙